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Science 封面&专刊 | 鼠鼠:我们的啮齿动物伙伴

发布时间:2024年10月08日

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由于人类的缘故,家鼠以及棕色和黑色的老鼠如今已成为地球上少数几种几乎可以在任何地方找到的物种之一。它们在人类的环境中繁衍生息,形成庞大的种群,常常对粮食储备、农作物、野生动植物和生态系统造成严重破坏。啮齿动物是一个庞大且多样化的群体,而与人类相关的啮齿动物仅占其中极小的一部分。然而,即便是这些少数物种也展示出多样且非凡的适应能力,这值得我们关注,甚至是欣赏,而不是厌恶。


数千年来,人类通过改造环境,创造了新的生态系统,而几乎同样长的时间里,老鼠和家鼠一直在利用这些新的系统。在过去的一百年里,我们甚至有意将这些“旅行伴侣”驯化成了对科研和经济都具有重要价值的模型。然而,尽管我们对它们进行了大量研究,并且它们无处不在,我们仍未充分理解这些驯化啮齿动物的自然生态、遗传变异和进化。虽然我们知道老鼠具有很强的适应能力,但我们才刚开始意识到它们是具有认知复杂性的动物,能够展现出广泛的行为和情感,从被挠痒时的咯咯笑声,到提供安慰、表现同理心和利他行为。如果我们继续将啮齿动物作为模式生物使用,这一新的认知要求我们比以往更加重视它们的福利。

对许多人而言,老鼠仍然引发厌恶,或许这种厌恶深深植根于它们能够生活在污秽环境中的能力,以及它们作为人类疾病宿主的潜力。人类是这些共栖老鼠成为全球性物种的原因,它们可能会继续作为我们的伴侣存在。更好地理解这一点,以及它们的本性,将有助于我们减少它们的负面影响,并欣赏它们仍然可以教给我们的东西。


谁关心实验室啮齿动物?

人文和社会科学有助于推进围绕实验动物科学和福利的“护理文化”

社会科学和人文学科的研究表明,关心科研中啮齿动物的人比我们最初想象的要多得多。这种复杂的关心反映了越来越多的人、地点、材料和动物共同协作,以促进当代生物医学研究的发展。在动物研究中,关心日益成为核心议题,但也存在一定的局限性。围绕谁承担关心的责任、谁关心那些关心他人的人以及当关心本身逐渐成为衡量和监管的重点时,关心的实践可能如何变化等问题,提出了诸多挑战。


近年来,关注点已从如何关心拓展到探讨为何要关心某些物种,而不关心其他物种。为了回应伦理关切,法规优先考虑那些被认为有知觉的物种。通常,法规将这种感知能力与脊椎动物联系在一起。然而,排除无脊椎动物的做法正越来越受到质疑。1993年,英国动物研究法规将章鱼纳入其中,基于其可能具有知觉能力(欧盟在2010年也采取了类似做法)。如何扩展被认为有知觉的物种范围仍是一个开放性挑战,并对整个社会产生影响。这一领域中,人文学科和社会科学与自然科学的对话或许能够再次提供宝贵的见解。

值得注意的是,将关心置于核心并非动物研究独有的现象。人文学科和社会科学的方法也可以帮助扩展关心实践和关心文化在动物研究中的含义,将这一话题与文化和社会对关心的理解趋势和发展联系起来。

野生和家养褐鼠的演化历史

褐鼠(Rattus norvegicus)几乎存在于所有有人类活动的陆地栖息地,并且是我们最重要的模式生物之一。尽管其分布广泛,但对褐鼠共栖关系的演化、其全球扩散以及在多样环境下的适应机制的理解仍存在空白。在本综述中,作者探讨了有关褐鼠进化历史的最新研究进展,并讨论了一些关键挑战,包括寻找和准确测定历史标本的年代、梳理多次驯化事件的历史,以及结合野生褐鼠种群的功能变异与实验室品系的开发。动物考古学和群体基因组学的进步将带来褐鼠进化生物学研究的新黄金时代,并为其作为生物医学研究模型的应用提供积极反馈。

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图1. 褐鼠共栖和驯化进化的路径。从左到右,本图展示了褐鼠与人类关系进化历史中的主要事件。在新石器时代,褐鼠最早在东亚开始了共栖关系的进化,随后随着东亚和东南亚人类定居点的扩展,褐鼠逐渐传播到全球大部分地区。历史文献表明,在江户时代(17世纪初),褐鼠在日本被驯化为“宠物鼠”,并分别在英国和法国也经历了驯化过程;这些驯化途径产生的毛色变异至今仍广为人知。实验室褐鼠随后在西欧首先被进一步培育,之后在北美(尤其是费城的威斯塔研究所)等地被广泛用于研究。

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图2. 显示褐鼠传播及早期与人类互动的考古、历史和系统发育证据的地图和时间轴。(A) 人类相关褐鼠的早期证据地点及推测的扩散路线(黑色箭头;粗线表示较为确定的路线)。(B) 这些地点的证据类型及时间(基于1800年以前的对数时间轴)。“确认”的亚化石发现(蓝色头骨)是指同时具备可靠鉴别和日期的标本。书面资料的时间根据撰写日期保守估计;灰色向下箭头指向文献中的主张日期。

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图3. 导致野生褐鼠适应环境的潜在选择压力。褐鼠栖息在各种环境条件下,可能正在适应全球范围内的多种选择压力。本图突出了一些可能的选择压力,如新环境、新食物来源或害虫控制措施。

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图4. 全球野生褐鼠的全基因组序列。对褐鼠系统地理学和适应性进化的重新关注促使研究人员对200多份野生褐鼠进行了全基因组测序。此地图显示了测序的褐鼠地理位置(蓝色圆圈),圆圈大小与基因组数量成比例(见地图图例)。其中许多基因组为相对较低覆盖率(即小于5倍覆盖率),并且主要集中在东亚,但未来几年内,预计高质量的序列数量将快速增长。这些基因组将服务于基础进化研究以及探索实验室品系中可能具有功能性变异的野生褐鼠。


过去十年,群体基因组学和动物考古学的进展揭示了褐鼠与人类交织的广泛历史。来自沉船标本的分子确认为褐鼠最近到达北美的时间提供了高度可信的估计,这表明未来在欧洲和其他地区的类似研究也有很大成功的可能性。若能够记录并确定来自相关背景的标本,理解亚洲地区共栖关系的时间和地理起源也指日可待。未来十年,可能会有成千上万份来自古代和当代野生褐鼠以及实验室品系的高质量全基因组被测序(见图4)。这些基因组资源,加上分析技术的进步,应该能够大幅提升我们对褐鼠全球迁移、对多样环境(特别是城市及其他人类主导环境)的适应,以及新功能性变异的理解,从而提高褐鼠作为生物医学模型的实用性。到2032年中国生肖鼠年时,生物医学研究人员和进化生物学家可能正处于褐鼠研究的新黄金时代。


大鼠的复杂情感和认知能力

尽管几十年来大鼠的生理和行为研究众多,但对大鼠情感的研究却局限于恐惧、焦虑和疼痛。近年来,多种物种能够分享彼此情感状态的证据逐渐积累,激发了对大鼠共情能力的兴趣。最新研究表明,大鼠是高度合作的物种,会因其他同类的痛苦而被激励进行亲社会行为,例如打开门或拉动链条以释放被困的同类。大鼠情感、认知和神经功能的研究提供了令人信服的证据,表明它们具备理解他人需求的能力,并能通过行动改善他人的福祉,因此能够进行有针对性的帮助行为。大鼠的复杂能力表明,在科学研究中,整合新的大鼠福利衡量标准是至关重要的。

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图1. 大鼠的情感表达。同类通过声音、气味分泌物、身体姿势、面部表情和自主神经系统激活来识别彼此的内部状态。

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图2. 人类与大鼠的亲社会大脑。(A) 与共情和亲社会行为相关的广泛分布的大脑网络涉及感觉皮层、情感唤起、动机和奖励区域。人类和大鼠都存在类似的网络。(B) 各个成分相互作用,导致大鼠产生有针对性的帮助行为。在帮助行为测试中,观察者体验到情感传染,并激活了认知评估区域。认知和情感神经回路决定是否会启动亲社会接近行为。

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图3. 大鼠的情感和认知能力。本表总结了大鼠的技能集,从个体视角以及社会和亲社会视角来看。某些形式的亲社会行为基于情感能力,而其他行为则需要认知成分,后者可被视为有针对性的帮助。

有针对性的帮助行为涉及共情、亲社会动机以及对他人特定需求的认知理解。尽管大量证据表明大鼠存在情感唤起,但认知方面的证据仅通过关注一般认知功能的实验间接提供。虽然这些实验的结果与代表他人目标的能力相一致,但仍需要直接探讨有针对性帮助作为目标导向行为的范式。例如,面对障碍物时,大鼠是否会寻找替代手段?这种行为将强化对有针对性帮助的解释,因为它指向了目标导向的行为。帮助行为是否会在不受欢迎的情况下发生,行为是否会根据他人的需求而改变?


虽然已有一些证据表明大鼠会对他人的需求信号作出反应,但这一点需要在其他范式中进一步研究。研究应考虑大鼠的感官和认知技能集以及动机变化。此外,还需要更多生态环境的整合,例如群体动态和自然环境,以提高研究的可转化性,以及更多对野生大鼠的研究。例如,在帮助行为测试中,当旁观者在场时,如果其他大鼠不帮助,实验大鼠帮助的可能性会降低。另一项实验表明,在自然环境中,恐惧的学习方式与典型实验室范式不同。这一发现强调了生态方法的重要性,并提醒我们,实验室大鼠的研究无法揭示其全部行为能力,这本身尚未得到充分研究。

优先考虑大鼠的福祉而非仅仅关注其福利

认识到大鼠情感和认知的复杂性,必然将其作为实验模型的伦理问题推到前台。大鼠在理解生理学和疾病方面提供了历史性帮助,推动了从感觉处理、运动功能到癌症、心血管、自身免疫和精神疾病等领域的发现;以及手术、移植、愈合、药物开发等方面的进展。从1936年Selye发现的应激系统和Olds与Milner的自我刺激研究揭示神经奖励和动机系统,到诺贝尔奖获奖发现的海马中的空间编码,大鼠在神经科学研究中至关重要。最近神经类器官移植的突破为恢复失去的大脑功能开辟了道路,而对迷幻药的研究揭示了这些化合物治疗作用的神经机制。


尽管基于大鼠的研究仍在推动科学和人类福祉的进步,但我们应努力改进对大鼠福祉的评估方式,因为人们越来越认识到心理健康的重要性。最近,除了物理健康外,研究人员还在努力扩展大鼠心理健康和积极情感的衡量指标,出于伦理和科学的原因,特别是在养殖条件下大鼠的生理状况与在丰富自然环境中生长的健康、自由大鼠有所不同。此外,许多被忽视的参数,如社会隔离、断奶年龄以及在饲养室接触到同类的痛苦气味,可能会以意想不到的方式显著影响实验结果。为了改善大鼠的福祉,应该实施更好的统一标准,并改善环境条件,如笼子大小和丰富化。尽管大多数研究通常使用厌恶性操纵,但通过创造性设计,仍可以利用这些实验来开发福祉指数。

大鼠在其短暂的一生中能够学习复杂规则并表现出复杂的目标导向行为,这使其成为神经生物学研究中的一个无可替代的窗口,能够揭示人类神经成像技术难以捕捉的原理。作为科学发现中不被重视的英雄,大鼠是一种复杂的动物。问题是,虽然大鼠无疑为人类做了很多贡献,但我们是否为大鼠做得足够呢?

啮齿动物传播的人畜共患病的出现模式

啮齿动物几乎无处不在,通常是不受欢迎的住户,入侵全球人类居住的家园、农田和农业储存区,并可能将致病微生物传播到人类最频繁活动的地方。在与人类共享病原体的脊椎动物类群中,啮齿动物种类最为丰富多样,有数百种被确认为人畜共患病的宿主,其中一些啮齿动物几乎在全球范围内分布。然而,已知只有12%的啮齿动物种类是能够传播病原体并感染人类的来源,并且这些啮齿动物通常具有一系列可预测的特征。本文将描述这些特征,并在拉沙热、莱姆病和鼠疫这三种新兴或再度出现的啮齿动物传播的人畜共患病的背景下进行探讨。

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图1. 已知为人畜共患病病原体储存宿主的啮齿动物的特征。(A) 每个类别中啮齿动物的数量,包括非储存宿主、储存宿主和超级储存宿主,每个物种用一个方块表示。在2225种啮齿动物中,大多数不是已知的人畜共患病源。大约10%的啮齿动物是储存宿主,指已知携带并传播1到3种人畜共患病病原体的物种,2%是超级储存宿主,已知携带并传播超过3种病原体。(B) 同步性啮齿动物和非同步性啮齿动物中分别为非储存宿主(浅蓝色)、储存宿主(深蓝色)和超级储存宿主(黑色)的比例。同步性啮齿动物更有可能是储存宿主或超级储存宿主。在非同步性物种中,只有10种(0.5%)是超级储存宿主。(C) 根据储存宿主状态划分的每个保护关注类别中啮齿动物物种的比例。储存宿主和超级储存宿主不太可能是保护关注的对象。


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图2. 啮齿动物传播的病毒宿主范围及拉沙热病毒主要宿主的分布与人类拉沙热病例的关系。(A) 根据宿主数据,啮齿动物传播的人畜共患病毒拥有一个、多个或四个以上非人类哺乳动物宿主的数量。(B) 灰色区域表示拉沙热病毒的主要宿主M. natalensis的分布,1955年至2024年拉沙热病例的数量,浅蓝色区域表示有拉沙热病毒证据但无已知人类病例的国家。

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图3. 哺乳动物宿主对莱姆病细菌的感染率。莱姆病病原体在美国东北部的黑腿蜱通过吸食感染宿主后感染的比例。数字表示样本大小(测试的宿主个体数量)。误差棒表示从最大似然估计值±2的对数可能性单位。

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图4. 鼠疫细菌的宿主及21世纪人类鼠疫病例。(A) 鼠疫病原体的所有哺乳动物宿主的物种丰富度。(B) 啮齿动物宿主的物种丰富度。(C) 2024年7月前的21世纪人类鼠疫病例;灰色显示有爆发但未报告病例数量的国家。


综合分析

拉沙热、莱姆病和鼠疫在传播方式、地理范围和病原体分类上各不相同,但它们都与同步性啮齿动物物种发挥的重要作用有关。三种疾病均由具有广泛宿主范围的病原体引起,这是一种人畜共患病病原体的特征。宿主的能力因种类而异,能否获得并维持病原体并传播给其他物种,包括人类,差异很大。

同步性啮齿动物由于与人类的紧密接触,较非同步性啮齿动物更有可能与人类共享病原体。此外,同步性啮齿动物更可能成为人畜共患病的储存宿主。为什么只有少数啮齿动物被认为是人畜共患病病原体的储存宿主?为什么这些储存宿主往往是那些生活史快、能在受到人类干扰时繁衍的物种?这些问题尚未解决。研究采样偏向常见甚至特别是同步性物种的程度如何影响我们的知识,也需要通过对稀有物种进行更多采样来加以改进。

对一些关键啮齿动物储存宿主的人类接触频率和亲密度,尤其在啮齿动物数量高峰时,增加了病原体在啮齿动物之间以及啮齿动物向人类传播的可能性。某些啮齿动物种群高峰可以预测,例如美国东北部的莱姆病系统中,橡树的橡子产量可以预测白足鼠的数量,而白足鼠是最可能感染蜱虫的宿主。橡子数量的波动与白足鼠数量直接影响莱姆病的传播风险。

减少未来人畜共患病的出现通常专注于减少人类与可能携带病原体的物种之间的接触。减少与同步性啮齿动物的接触尤其重要。然而,非同步性物种在人畜共患病中的作用是什么?有一种观点认为病原体在野生非同步性物种中进化,因此这些动物是人类疾病的最终来源。然而,最近的研究表明,生物多样性丧失是传染病增加的最大驱动力之一。因此,保护生物多样性可能会减少我们暴露于人畜共患病的风险。

气候变化、全球变迁、尤其是生物多样性丧失,都与拉沙热、莱姆病和鼠疫的流行趋势密切相关。减缓全球环境变化将是未来数十年防止这些疾病的关键工具.


文章来源:MEPGT公众号